根据国家癌症中心的数据，乳腺癌目前是中国女性恶性肿瘤发病率第二位的癌症类型，仅次于肺癌1。目前的治疗方法包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等。近年来，随着对乳腺癌分子机制的深入研究，治疗手段不断革新，特别是抗体偶联药物（ADC）的出现，为乳腺癌的治疗带来了新的突破。ADC药物作为乳腺癌治疗领域的研究热点之一，在近期于上海举办的第七届中国国际进口博览会上也受到了广泛关注。【肿瘤资讯】特别节目《现场直击-2024中国国际进口博览会》乳此精彩圆桌访谈，现场邀约国内权威专家——复旦大学附属肿瘤医院杨犇龙教授、复旦大学附属华东医院葛睿教授、复旦大学附属华山医院金贻婷教授、复旦大学附属肿瘤医院曹君教授，共同探讨ADC药物为乳腺癌带来的改变及未来方向。

在乳腺癌的治疗中，三阴性乳腺癌（TNBC）是一种比较难治的类型。近年来在TNBC的治疗中，新型ADC的应用似乎有破局之势。那么，这种药物的工作原理是怎样的？它与我们传统的治疗方法相比，有哪些不同之处呢？

ADC药物目前是乳腺癌治疗领域的研究热点之一。ADC药物的问世，确实为晚期TNBC的治疗开辟了新的天地。由于其独特的药学设计，ADC药物从诞生之初就被形象地称为“魔法子弹”。ADC药物是由单克隆抗体、连接子和细胞毒素三部分组成的，这样一种有机的结合，可以让它达到高效、相对低毒的疗效和安全性的平衡。这种设计使得ADC药物能够精准地将毒素送达肿瘤细胞，同时通过抗体与肿瘤表面的特定抗原结合，促进药物内吞并在细胞内释放毒素，达到有效杀死肿瘤细胞的效果。

对于ADC药物，我们还会关注到它的药代动力学和药效学特性。在新一代ADC药物的研发过程中，我们特别关注如何提高药物的肿瘤渗透性、增强对肿瘤的杀伤效果，以及减少对正常组织的毒性。以靶向Trop-2的ADC药物戈沙妥珠单抗（SG）为例，它在药学设计上很好地实现了疗效与安全性的平衡：

1）剂量上的优化。通过高渗透的优势，不断探索最优化的剂量，SG单次10 mg/kg的更高剂量有助于克服结合位点屏障，使肿瘤渗透率更高、更均匀。

2）用药频率的优化。不同的药物的用药频率是有差异的。SG的用药频率是第1天、第8天，每21天作为一个周期的用法，这样一个D1+D8 Q3W的组合，会让肿瘤在药物摄取及分布方面有更大的优势。

3）连接子的优化。SG通过连接子优化快速水解形成部分裸抗，增加ADC肿瘤摄取的同时降低正常组织的分布，全面克服实体瘤渗透的问题。在强化异质性肿瘤组织杀伤方面，通过这样一个可水解的连接子，胞内释药更快，可诱导快速、显著的DNA损伤，同时还可介导强效双重旁观者效应。

4）中等毒性载药配合更短的ADC半衰期。我们不希望载药太毒，也不希望载药无效，SG这种中等毒性的载药配合ADC药物独特的机制和半衰期，可以更好的发挥作用，降低了药物在正常组织的暴露时间和毒性程度。眼毒性和口腔炎是抗Trop-2 ADC药物常见的不良事件，这与ADC药物的半衰期和载药毒性有关。我们把抗Trop-2 ADC药物进行横向比较，可以发现载药的半衰期所导致的最终毒性，在患者实践中可能展现出一定的差异性。在临床研究中，我们也看到其他抗Trop-2 ADC药物，口腔炎和眼毒性的发生率会高一些。这也是基于药物本身的结构，体现在疗效、安全性以及患者体验上的差异。

SG的相关临床研究确实验证了其疗效和安全性的优势。一项多中心、随机对照、Ⅲ期临床试验ASCENT研究2比较了SG与医生选择治疗（TPC）的疗效和安全性。结果显示，与TPC相比，SG能够显著延长晚期TNBC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。其中SG组的mPFS延长到5.6个月，而对照组是1.7 个月（HR = 0.39，P < 0.0001）几乎是翻了3倍；更难能可贵的是SG组的mOS达到12.1，对照组仅为6.7 个月（HR = 0.48，P < 0.0001），也几乎是对照组的翻倍。总体上，患者的疾病复发风险和死亡风险均大大降低。

在安全性方面，由于其载药和半衰期设计，并没有发现太多的不良反应。在实际临床中我们也发现，与我们传统的化疗药物相比，其毒性还是比较好管理的，非常安全可控。2023年ESMO大会上公布了ASCENT研究的生活质量数据，获得ESMO-MCBS评分高达5分的评分，进一步表明了SG在改善患者生活质量方面表现优异3。而且中国桥接研究EVER-132-001的结果与ASCENT研究相一致，进一步验证了SG的疗效。SG也是目前唯一成功获批上市的Trop-2 ADC药物，并被CSCO BC、CBCS、NCCN等多项中外指南推荐用于mTNBC的治疗，这标志着SG在晚期TNBC治疗中的重要地位和影响力。

当然，除了SG还有其他很多抗Trop-2 的ADC药物也在探索中。如OptiTROP-Breast 01临床研究4公布了SKB264和TPC的mPFS 结果( 6.7 个月 vs 2.5 个月；HR=0.32，95% CI 0.22～0.44；P<0.001），目前OS数据尚未成熟。I期TROPION-PanTumor01研究5中，Dato-DXd在经治晚期TNBC队列的ORR为31.8%（95% CI 18.6~47.6），mPFS为 4.4个月（95% CI 3.0~7.3个月），mOS为13.5个月（95% CI 10.1~16.3个月）5。Dato-DXd目前尚无Ⅲ期数据公布。此外，抗HER2的ADC药物T-DXd也在TNBC的治疗中取得了一些进展。我们期待未来看到更多的研究数据公布。

我们一直在说ADC药物是“魔法子弹”，但它归根结底还是带着“导弹头”，带着化疗药物。所以对于ADC药物，我们除了考虑它的靶点，同样也会考虑它所载的细胞毒药物的毒性。由于药物结构特点不同，不同Trop-2 ADC药物的毒性特征不同。以血液毒性为例，SG较为常见的是中性粒细胞减少；而SKB264则表现出较为常见的全系血液学毒性，包括中性粒细胞减少、贫血等，并且需要特别关注口腔炎的预防和管理；Dato-DXd的血液学毒性相对较低，但需关注口腔炎、眼毒性和输液相关AE。

眼毒性和口腔炎作为Trop-2 ADC常见的靶向毒性，虽然发生率不是特别高，但是可能会对患者的生活质量产生比较大的影响。因此，在治疗过程中需要全程关注患者的眼部状况及口腔健康，尤其是使用SKB264、Dato-DXd的患者。

对于血液学毒性、胃肠道毒性等，我们肿瘤科医生处理起来都已经非常得心应手。但对于像口腔炎和眼毒性的管理，更多的还是需要我们临床医生要有足够的认知和宣教。我们在给患者用药前要做好评估，做好口腔卫生的宣教，患者一旦出现了口腔黏膜反应，可能需要从心理、营养以及卫生习惯等多方面进行干预。比如，我们要教会患者做好口腔护理，使用不含有酒精的漱口液；对于患者平常生活饮食进行指导；补充复合维生素B也是对患者的口腔炎有帮助的。对于像SKB264、Dato-DXd存在的眼毒性，主要表现为干眼症。在治疗方面，主要是根据眼毒性的严重程度采取干预措施，如调整用药剂量、使用无防腐剂的人工泪液或自体血清滴眼液治疗等，应避免使用类固醇类药物治疗。总体来说，在中断用药之后绝大多数都是可逆的，所以也不用过度的担心。

Trop-2作为TNBC比较理想的治疗靶点，与肿瘤的临床预后高度相关，而且在TNBC中是高表达的。因此，我们使用靶向Trop-2的ADC药物最大的优势就是治疗前无需检测Trop-2表达水平，极大简化了治疗流程。同时我们也看到SG作为Trop-2 ADC的成功代表，通过“四重优化”——剂量更高、给药频率更高、连接子水解速度快、中等毒性载药配合更短的ADC半衰期，很好地克服了疗效与安全性难题。基于此，不管是《NCCN乳腺癌指南（2024.V3）》还是CSCO乳腺癌诊疗指南（2024），都明确将SG作为转移性TNBC二线治疗的1类优选推荐。此外，很多其他ADC药物也在不断探索，我们期待这些ADC药物能为TNBC患者带来更多的治疗选择。

HR+/HER2-是乳腺癌中占比最高的亚型。这类患者虽然有内分泌治疗保驾护航，但是内分泌治疗终归会耐药。那么，在HR+/HER2-乳腺癌中，还有哪些新疗法能够为这些患者提供新的治疗选择呢？Trop-2 ADC药物有哪些相关的研究进展？

对于HR+/HER2-的患者，我们既往的治疗模式是以内分泌治疗为首选，尤其是现在到了CDK4/6抑制剂+的时代，在一线治疗中CDK4/6抑制剂为基础的治疗也有了很好的实践。但对于进展以后的患者，可能又会回到化疗的老路上。然而，化疗能达到的疗效是非常有限的，既往很多数据都显示化疗的应用在很多患者中只有2~3个月的PFS时间。所以，基于Trop-2在乳腺癌中高表达的大背景之下，有一些研究在积极探索Trop-2 ADC药物在这类患者中的应用。既往我们对于HER2的表达分为阳和阴，但随着研究的深入，我们发现在HER2阴性的患者中，FISH阴性但是免疫组化1+、2+的患者其生物学特性和完全HER2阴性的患者有一定的差异。之前其他抗HER2药物在这部分HER2低表达患者中的尝试往往是失败的，而ADC药物提供了一种新的治疗选择。无论是DB04研究6还是DB06研究7，都是基于这样的一种设计思路。

DB04研究6纳入的主要是既往在转移性疾病阶段接受过1-2线化疗且内分泌难治的HR+/HER2低表达患者，而DB06研究7则是直接在内分泌治疗治疗后选择了ADC药物，与化疗相比，PFS显著提升。这些数据的呈现，为HR+/HER2低表达乳腺癌开辟了一种新的治疗理念，DB06研究提供了HER2超低表达的治疗数据，但HER2超低表达的检测及能否作为新的治疗分类暂无共识。我们希望未来对于这些HER2低表达甚至超低表达的患者，通过非常规范、精准的病理检测，可以找寻出更加合理的治疗策略，同时在安全性方面也能做好相应的管控，比如抗HER2 ADC药物比较常见的血液学毒性以及间质性肺炎的发生等。此外，对于ADC药物的选择，我们要根据患者的具体情况进行个体化的考虑，同时也要基于更多的循证医学证据。

目前，Trop-2 ADC药物在HR+/HER2-乳腺癌中的应用也在积极探索中。以TROPiCS-02 研究8为例，这是一项随机、开放标签、多中心的Ⅲ期临床研究，探索了SG在HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究结果显示，与化疗相比，SG治疗组OS显著延长，mOS从11.2个月延长到14.4个月 （HR=0.79，P=0.020），12个月OS率达61%，相比化疗组的47%大大提高。在预设亚组中，总体生存获益与总人群也是一致的，无论Trop-2的表达如何，与化疗相比，SG组的OS率均有所提高。在安全性方面，与化疗相比，SG治疗最常见的任何级别和≥3级TRAEs均为中性粒细胞减少（任何级别：71% vs 55%；≥3级：51% vs 39%）和腹泻（任何级别：62% vs 23%；≥3级10% vs 1%）等。SG组无治疗相关肺炎发生，化疗组有2例。SG在HR+/HER2-患者中同样是安全可控的。

基于TROPiCS-02研究的OS和PFS双获益及安全性结果，SG在美国和欧盟已被批准用于治疗既往接受过内分泌治疗和至少两种额外全身治疗的不可切除局部晚期或转移性HR+HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+和ISH-）乳腺癌，适应症覆盖了传统HER2-人群，包括零表达和低表达患者。总的来讲，Trop-2不像HER2靶点，具有高度的特异性，它其实是一个非常广的靶点。从长远来看，Trop-2 ADC药物的适应证不但能覆盖TNBC患者，还能更广地覆盖到HR+/HER2-或者HR+/HER2低表达的患者中。

在其他研究中，TROPION-Breast01研究9的Dato-Dxd在HR+乳腺癌的OS数据尚未成熟，目前未显示出明显获益（HR=0.84，95% CI 0.62~1.14），而SKB264在HR+乳腺癌方面尚无 Ⅲ期临床高级别循证证据。因此，SG是目前唯一在PFS和OS方面均显示出OS获益的Trop-2 ADC。

基于TROPiCS-02研究，徐兵河教授牵头开展了TROPiCS-02的亚洲桥接研究——EVER-132-00210。该研究入组的人群主要来自中国大陆、中国台湾以及其他亚裔地区的人群，其中约70%来自中国大陆，研究结果已经发表在权威杂志Nature Medicine上。研究显示，在疗效方面，SG组6个月、9个月和12个月PFS率均较TPC改善近2倍，SG组和TPC组的mOS分别为21个月和15.3个月，提高了5.7个月，显著改善了患者的生存获益。总体上，EVER-132-002研究中亚洲人群的获益趋势与TROPiCS-02研究中总体人群的获益趋势一致。在安全性方面，亚裔人群和既往的研究报道类似。因此，相信未来我们的HR+/HER2-乳腺癌患者也将有更多的选择。

综合TROPiCS-02研究和亚洲人群EVER-132-002研究的结果，我们有理由相信SG在HR+/HER2-乳腺癌治疗中的潜力。2024年2月6日，药品审评中心（CDE）官方网站公示，SG用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的新适应证上市申请已正式获得受理。我们有理由期待，SG用于HR+/HER2-乳腺癌的适应证在国内获批指日可待，未来将惠及更广泛的患者群体。

随着科研的发展，我们对乳腺癌的了解越来越深入。未来，我们在乳腺癌治疗领域可能会有哪些新的突破？

未来我们必将取得更多的突破，这也是我们共同期待的。在当前阶段，我们要做好的是，在现有药物已具备良好可及性的基础上，在更多的循证医学证据的支持上，帮助患者选择最为精确的药物，去实现个体化的治疗。

ADC药物现在更多的是聚焦在晚期患者的后线治疗中，我们相信随着更多成熟临床研究数据的公布，它会逐渐向前线治疗推进，甚至可能推进到辅助强化治疗的领域，这一定是未来的趋势。总的来讲，心怀治愈、加速创新，我们迫切需要各方共同努力，为我们的患者提供越来越多的更好、更优的治疗选择。

目前，我们获得的主要数据大多来自ADC单药治疗。然而，我们也认识到联合治疗的巨大潜力，比如与其他靶点的靶向药物联合使用。ADC药物具有高效、低毒的优势，当它与同样高效、低毒的其他靶向药物联合使用时，或能释放出更为卓越的潜力，带来更好的疗效。

当前，Trop-2 ADC药物的先行者SG在研究布局上可谓全面开花。在晚期TNBC一线治疗领域，Ⅲ 期ASCENT-03研究和ASCENT-04研究分别开展了SG单药和联合免疫治疗的探索。在早期TNBC治疗中，ASCENT-05研究探索了SG联合免疫治疗在高复发风险人群中辅助治疗的疗效。此外，ASCENT-07研究也对SG单药在HR+/HER2-乳腺癌一线治疗中的应用进行了探索，这些研究成果无疑让我们充满期待。我们相信这些研究成果，最后一定会改变乳腺癌的治疗格局，让我们所有的乳腺癌患者都能“乳此精彩”！